Анагрелид

1 капсула содержит:
Действующее вещество: анагрелида гидрохлорида моногидрат - 0,61 мг, в пересчете на анагрелид - 0,5 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 53,74 мг, лактоза - 65,76 мг, повидон К30 - 3,75 мг, кросповидон - 3,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (VIVAPUR 102) - 22,5 мг, магния стеарат - 0,75 мг.
Состав капсулы (корпус и крышечка): желатин - 37,3033 мг, краситель оксид железа красный (Е172) - 0,5700 мг, титана диоксид (Е171) - 0,1267 мг.

Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.
К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:
- возраст старше 60 лет;
- содержание тромбоцитов более 1000 х 109/л;
- наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.
Взрослые и пожилые: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг.
Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут.
Титрация
Взрослые: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 х 109/л при оптимальном уровне от 150 х 109/л до 400 х 109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг.
Дети: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг.
Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после 3 месяцев терапии.
Мониторинг
Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем не реже 1 раза в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7-21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приема препарата в дозе 1-3 мг/сут. В случае перерыва в приеме препарата или после прекращения лечения, повышение количества тромбоцитов ("эффект отмены") имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню - в течение 1-2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим, необходим частый контроль количества тромбоцитов.
В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).
Пациенты с нарушениями функции почек
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут.
Анагрелид противопоказан при тяжелой печёночной недостаточности. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать функцию печени до назначения терапии анагрелидом и в ходе её проведения.
Дети
Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировалась от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки.
В связи с этим, для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки.

- Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
- Тяжелое нарушение функции печени.
- Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
- Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности).
- Непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.
С осторожностью
- Печеночная недостаточность легкой и средней степени.
- Почечная недостаточность легкой и средней степени.
- Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия.
- Заболевания сердечно-сосудистой системы.
- Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYPlА2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).
- Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.
- Детский возраст (6-17 лет).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.
Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.
Женщины, способные к деторождению
Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные меры контрацепции на фоне применения анагрелида.
Период грудного вскармливания
Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и купировались на фоне симптоматической терапии.
В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления, вплоть до артериальной гипотензии. Однократное введение анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления и головокружению.
Снижение тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.
Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления количества тромбоцитов.

Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований. В трех из них 942 пациента принимали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид в течение до 4 лет.
В последнем клиническом исследовании 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение до 5 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).
Эти эффекты, являясь очевидно следствием фармакологического действия анагрелида, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно, либо могут быть предупреждены медленным переходом со стартовой дозы на более высокую.
Ниже приведены нежелательные лекарственных реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом и их частотой:
Очень часто (более 1/10)
Часто (более 1/100 и менее 1/10)
Нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100)
Редко (более 1/10 000 и менее 1/1 000)
Очень редко (менее 1/10 000)
Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: анемия;
нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
часто: задержка жидкости;
нечасто: отек, потеря массы тела;
редко: увеличение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль;
часто: головокружение;
нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;
редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.
Нарушения со стороны органов зрения
редко: нарушение зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
редко: шум в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
часто: ощущение сердцебиения, тахикардия;
нечасто: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;
редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия;
неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия;
редко: инфильтраты в легких;
неизвестно: интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;
нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;
редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: повышение активности "печеночных" ферментов;
неизвестно: гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: кожная сыпь;
нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд;
редко: сухость кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине.
Нарушения со стороны мочеполовой системы
нечасто: импотенция;
редко: ночное недержание мочи, почечная недостаточность;
неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
часто: утомляемость;
нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка;
редко: астения, боль, гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные
редко: повышение концентрации креатинина в крови.

Дети
48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ. Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами.

Фармакодинамика
Анагрелид вызывает избирательное, дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов у человека, однако точный механизм его действия неизвестен. В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. Исследования мегакариоцитопоэза человека in vitro показали, что угнетение образования тромбоцитов обусловлено замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Аналогичные эффекты in vivo выявляются при исследовании биоптатов костного мозга пациентов получавших анагрелид.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов менее 600х109/л или на более 50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 час, максимальное увеличение ЧСС, примерно, соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно.
Очевидное преходящее увеличение интервала QTc отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и +10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию.
Дети
В открытом клиническом исследовании у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение анагрелидом, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии.
В исследовании, входящем в регистр клинических исследований у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом клиническом исследовании, снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 мес до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания.
Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех клинических исследованиях, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут. Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.

Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь около 70 % анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1 ч. Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14 %, но увеличивает на 20 % площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). Cmax активного метаболита 3-гидроксианагрелида, снижается больше - на 29 %, в то время как AUC метаболита не изменяется.
Метаболизм
Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) до 3-гидроксианагрелида, а затем - до неактивного метаболита.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 часа и следовательно, кумуляции препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, и, приблизительно, 3% и 16-20% выводится в виде 3-гидроксианагрелида и RL603, соответственно.
Исследование с участием добровольцев показало, что после приёма внутрь C14 меченного анагрелида выведение радиоактивности из организма в течение 24 ч, 72 ч и 168 ч (7 дней) составило соответственно 61%, 90% и 100%. Экскреция C14 почками составила 79%, кишечником - 21%.
Линейность
В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.

Особые группы пациентов
Дети
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида, нормализованные по массе тела, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.
Пожилые пациенты
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65-75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Cmax и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42 % и 37 % соответственно. Эти отличия вероятно, обусловлены, снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
Печеночная недостаточность
Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Сmах анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида - в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmах 3-гидроксианагрелида на 24 % и повышение средних значений AUC 3-гидроксианагрелида на 77 % по сравнению со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность
В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50 % выше у пациентов с нарушением функции почек; однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.

Нарушение функции печени и почек
У пациентов с нарушением функции печени и почек легкой и средней степени тяжести перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом.
Контроль клинического состояния пациента
В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).
У пациентов этой популяции необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно на начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.
Тромбоциты
Количество тромбоцитов обычно начинает повышаться в течении 4 дней после отмены препарата и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней, возможно даже превышая исходные параметры. Поэтому, количество количество тромбоцитов следует определять часто.
Сердечно-сосудистая система
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию. Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом. а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc. Описаны серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность.
С осторожностью следует применять анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3-гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или приеме ингибиторов изофермента CYP1A2.
Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.
Легочная гипертензия
У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.
В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врожденного или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию костного мозга.
Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии.
Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелобластного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования не известна, дети, характеризующиеся более длительным течением заболевания, имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.
Клинически значимые взаимодействия
Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений.
Особенности действия препарата при первом приёме
В начале терапии часто появляется ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, задержка жидкости, диарея. Возникновение этих нежелательных эффектов, которые обычно исчезают самостоятельно в течение нескольких недель, можно предупредить, соблюдая медленное титрование дозы, проводимое после назначения стартовой дозы.
Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз
При пропуске приёма одной или нескольких доз пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При применении препарата возможно развитие головокружения.
В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.